小奕说药 | 一张图解释卑鄙纯化工艺表征

笔据FDA的工艺考证指南，工艺表征(Process Characterization，PC)设定为一个开导和获取工艺学问与表示的秩序，是工艺考证中额外重要的枢纽，亦然居品通过注册获取上市许可的前纲要求。笔据药品性量贬责体系（PQS），需要将对居品和工艺的增强表示，与质地风险贬责勾通起来，开导适合的扬弃战略（ICHQ10）。

因此基于已有警戒，评估风险，并通过实验获取更多居品和工艺表示，通过有观点性地改革操作参数以细目其对居品性量属性和工艺性能的影响，确保分娩端庄性，普及居品性量是工艺表征的主要计算，亦然向监管机构展示分娩企业对分娩工艺的表示和领路的重要秩序，工艺表征关连实质亦然名目监管文牍的CTD费力的3.2.S.2.6工艺考证/评价中需要体现的实质。

基于居品开发的QbD方法、规矩表示、行业实行及生物工艺的可操作性，一个无缺和得胜的工艺表征计议需要整合和完成以下实质：

一、信息网络

充分的信息网络为工艺表征的前提，主要实质包括：细目居品战略（策划的上市及开发时刻，上市范畴、上市工艺），网络既往工艺和分娩数据，其主要观点是便于表示和熟识通盘分娩过程，寻找潜在要害工艺参数（pCPP）和潜在要害质地属性（pCQA），为工艺参数风险评估以及减弱模子的开导提供表面和数据撑合手。

一般卑鄙工艺从清醒成绩液中拿获抗体，通过3个层析单位，2个正交的病毒灭活和废除，超滤浓缩，原液过滤共7个秩序构成。工艺经由图和对应观点如图。

二、工艺参数的风险评估

FDA的工艺考证指南指出，因为不行能对系数的工艺参数进行实验性计议，因此需要使用一定的用具来筛选出高风险的工艺参数，即对工艺性能和居品性量属性影响风险相比高的工艺参数。

常使用的风险评估的用具包括因果效应矩阵（C&E）、失败气象与效应分析（FMEA）以及风险排序与过滤（RRF）等。本示例用FMEA用具对分娩工艺各秩序的工艺参数从严重性（S）、发生频率（O）、可发现性（D）三个维度进行风险评估，以三个维度的乘积RPN手脚依据筛选可能影响CQA的工艺参数，筛选出的高风险工艺参数即会参预后续的工艺表征计议。

表1.工艺参数风险评估示例

三、开导和证明减弱模子

FDA的工艺考证指南同期指出，因为不行能在分娩范畴上对工艺参数进行计议性使命，因此需要蓄意实验室范畴的模子，即减弱模子。该模子的蓄意基于完善的层析过滤比例缩放原则，保合手疏导的柱高，线性流速，上样载量，清洗洗脱体积（圭臬化柱体积）和基于塔板数和对称性的柱效。

规矩指南对减弱模子的唯独要求是，减弱模子需要大要代表生意化分娩工艺，即需要对减弱模子进行证明。此时，常使用统计学的用具，比如等价实际、主要素分析等。使用实验室范畴系统初始三次，并对实验室，中试和分娩范畴的性能参数的平均值作念统计相比，包括收率、峰网络体积和杂质去除（如HCP和DNA）等。

图2.不同范畴下一致的层析图谱和工艺发达示例

四、工艺表征计议

4.1 单因素及实验蓄意

在减弱模子上蓄意实验以计议高风险的工艺参数对工艺性能和居品性量的影响，使用单因素实验（OFAT）或者实验蓄意（DoE）的方法。

图3. DOE实验蓄意和统计分析示例

4.2 最差要求展望和计议

模拟最差要求，对每一个CQA分辩达到最差情况时对KPP和CPP进行展望，对得出的最差要求进行考证，笔据在该工艺要求下所得到的最终居品的质地属性，评估是否炫耀原液及格圭臬。

五、开导蓄意空间

5.1 细目CPP和KPP

笔据DoE着力，进行数据分析分类工艺参数。

图4. 要害工艺参数和重要工艺参数评估圭臬示例

5.2 细目CPP和KPP范围和扬弃

通过工艺表征计议需要细目要害质地属性和要害工艺参数的列表，以及要害质地属性的可袭取范围与要害工艺参数的蓄意空间。至此，工艺表征才算基本完成。

表2. 工艺蓄意空间（参数分类、范围和扬弃）示例

六、其他关连计议

除了上述工艺表征实质，卑鄙还需要在小试范畴针对每个秩序作念独特的考证计议，确保工艺考证和生意化分娩不错端庄初始，并炫耀文牍的规矩要求。这部分计议包括填料膜包的使用寿命、工艺对病毒安全的评估、中间体样品的储存，以及工艺再处理、过滤器尺寸评估和搅动计议等。值得醒观点是，关于磋商流纯化工艺的表征，还需要独特覆按样品在每一个纯化阶段和中间储罐中的停留时刻。

七、工艺扬弃战略转头

勾通工艺表征计议的数据更新风险评估的着力，细目最终的要害质地属性和要害工艺参数。PPQ后，笔据性能发达，并轮廓通过其他计议（VC、杂质挑战等）最终变成生意化分娩的扬弃战略。

卑鄙工艺和居品需要进行周期性评估，周期性评估是在工艺考证以及生意化分娩阶段对工艺扬弃战略及居品性量进行如期评估，用以遏抑完善分娩工艺和居品性量圭臬。

图5. 工艺扬弃战略示例

结语

工艺表征的观点是开导和获取工艺学问与表示，需要使用风险评估、实验蓄意等用具，不错系统、无缺的完成工艺表征计议，确保工艺过程提供安妥质地圭臬的居品，并保证工艺的一致性和端庄性，为工艺考证和后续的注册央求打下基础。

参考文件

[1] FDA Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices, 2011

[2] PDA Technical Report NO 60: Process Validation: A Lifecycle Approach, 2013

[3] CMC Biotech Working Group, A-Mab, a Case Study in Bioprocess Development. 2009

[4] NIIMBL, N-Mab, a Case Study to support development and adoption of integrated continuous bioprocesses for monoclonal antibodies. 2022

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